药物杂质谱分析—胡昌勤著2015.11出版

素材简介：　　《药物杂质谱控制》是中国药品食品检定研究院多年研究成果的结晶，是国家重大创制新药研究和相关课题的总结，对我国药品质量的提升有着重要的意义。 内容简介 　　药物中杂质的控制是药物质量控制的重要环节。 　　胡昌勤编*的《药物杂质谱分析》对药物杂质谱控制 中相关的关键技术进行了论述，包括：复杂体系样本 的分离分析、微量组分的结构分析和微量组分的毒性 评价，在此基础上对杂质谱控制应用展开了阐述。 　　本书是国家重大新药创制项目的研究结晶，内容 原创，包容大量的在实践中总结的案例、经验与图表 ，实用性强，适用于从事药物研究开发、药品生产、 药品质量管理与监督的技术、研究人员。 作者简介 　　胡昌勤，中国食品药品检定研究院，研究员、博导，现任中国食品药品检定研究院化学药品检定首席专家，抗生素室主任兼任微生物检测室主任，中国食品药品检定研究院学术委员会委员，第十届药典委员会执行委员等。 前　　言　　随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，对药物中杂质的控制已经成为药品质量控制的重要环节。药品中诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurity profiles)。依据药品中的每一个杂质的生理活性，逐一制定其质控限度是保证药品用药安全的关键，也是药物杂质谱控制的核心问题。 　　在我30余年的药品检定生涯中，开展杂质谱控制研究是近10余年来的主要工作。2010年提出的实施杂质谱控制的基本策略，将与杂质谱控制相关的关键技术问题概括为：复杂体系样本的分离分析、微量组分的结构分析和微量组分的毒性评价3个方面。在国家重大新药创制项目的支持下，“十二五”期间国内杂质谱控制技术得以迅速发展，对上述关键技术也已经基本形成解决方案，并在应用中取得重大进展。本书就是对这些工作的系统总结。 　　在杂质谱研究历程中，有许多次的“突破”值得回顾。 　　在复杂体系样本的分离分析方面：2014年，张夏博士通过回答“杂质已被认知还是未知？杂质是否被分析方法检出？”两个问题，将杂质分析结果分成四个象限考虑；首次提出了基于风险分析理念的HPLC分析体系 “四象限”评价策略。　　随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，对药物中杂质的控制已经成为药品质量控制的重要环节。药品中诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurity profiles)。依据药品中的每一个杂质的生理活性，逐一制定其质控限度是保证药品用药安全的关键，也是药物杂质谱控制的核心问题。 　　在我30余年的药品检定生涯中，开展杂质谱控制研究是近10余年来的主要工作。2010年提出的实施杂质谱控制的基本策略，将与杂质谱控制相关的关键技术问题概括为：复杂体系样本的分离分析、微量组分的结构分析和微量组分的毒性评价3个方面。在国家重大新药创制项目的支持下，“十二五”期间国内杂质谱控制技术得以迅速发展，对上述关键技术也已经基本形成解决方案，并在应用中取得重大进展。本书就是对这些工作的系统总结。 　　在杂质谱研究历程中，有许多次的“突破”值得回顾。 　　在复杂体系样本的分离分析方面：2014年，张夏博士通过回答“杂质已被认知还是未知？杂质是否被分析方法检出？”两个问题，将杂质分析结果分成四个象限考虑；首次提出了基于风险分析理念的HPLC分析体系 “四象限”评价策略。 　　在微量组分的结构分析方面：2004年胡敏硕士首次利用LC-MS探讨十六元环大环内酯类抗生素的质谱裂解规律，通过对结构已知组分的系统总结，得出此类化合物质谱裂解、色谱保留、紫外光谱行为等方面的规律，利用这些规律发现了样品中一些未见报道的小组分。2005年，李玮硕士首次提出了二维色谱相关光谱法，利用化学计量学方法，对高效液相色谱仪-二极管阵列检测器（HPLC-DAD）采集的色谱光谱信号进行处理，通过对不同分析方法中色谱峰UV光谱相似性的比较，实现了对不同色谱条件下的色谱峰的追踪和样品中的杂质色谱峰的识别。2012年，李进博士针对LC-MS分析要求流动相中不能含有非挥发性盐的难题，首次搭建了柱切换LC-MS（column-switching LC/MS）分析系统，将需鉴别的杂质直接切入MS系统，经在线脱盐处理后即可进行MS分析；利用该技术成功地推测出《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）（2010年版）头孢地尼色谱系统中的13个杂质峰结构。2014年，钱建钦博士采用高分辨率质谱结合计算化学等多种手段，探索b-内酰胺类抗生素及其同分异构体杂质的质谱裂解行为，总结了其质谱裂解规律。 　　在微量组分的毒性评价方面：从2009年起，与中国医学科学院医药生物技术研究所张靖溥教授实验室全面合作，利用模式生物斑马鱼，建立药物微量杂质毒性评价平台，通过比较杂质与药物活性成分(API)的相对毒性，评估药物杂质的危害性。2010年，利用斑马鱼胚胎毒性试验，探讨头孢菌素结构与其毒性的关系，提出了毒性功能基团（toxic functional group）的理念；2011年，赵壮、佟军威硕士建立药物耳毒性评价模型；2013年，韩莹博士建立药物斑马鱼心脏毒性评价模型；齐玉娟硕士建立斑马鱼急性肝损伤模型；2012年和2014年，秦伟博士和胡占英博士分别建立与完善了药物神经毒性评价模型；2014年，张帆博士利用LC-MS探讨了斑马鱼体内药物浓度与毒性反应的关系。 　　在杂质谱控制应用方面：2012年，胡秋馨硕士以色谱系统中*难分离物质对为指针，利用疏水-消除模型将色谱柱参数（H，S，A，B，C）与*难分离物质对的分离相关联，证明参数A （hydrogen-bond acidity，表征溶质与非离子化硅烷醇的氢键作用）是影响b-内酰胺抗生素杂质分离的*关键参数；《中国药典》（2015年版）中，部分b-内酰胺抗生素品种已经给出了适宜的色谱柱参数A范围。2010年，张伟清硕士开展不稳定杂质对照品的数字化表征探索；2012年，张斗胜博士以加替沙星为例，建立数字化杂质对照品数据库替代杂质对照品实物，对药品中的杂质进行定性与定量分析。2004年，秦立硕士探索利用GC顶空分析筛查药物中残留溶剂的**方案；2007年，刘颖博士建立了药物残留溶剂分析定性、定量和色谱柱选择知识库；这些研究构成了《中国药典》2005年版至2015年版附录残留溶剂检查法的基础。 　　本书就是对上述工作的系统总结。书中的部分内容直接引自上述硕士或博士研究生的毕业论文及文章。此外，本书的内容还涉及朱建平硕士、张慧文硕士、李春凤硕士、周刚硕士、王悦雯硕士、李萍硕士、王楠硕士、卢丽硕士、刘文硕士、陈珍珍硕士、杨利红博士、刘书妤博士、王永红博士、王斌博士等的毕业论文工作；并与中国食品药品检定研究院王明娟副研究员、李娅萍副研究员、常艳副主任药师、崇小萌副主任药师、田冶副研究员、王琰药师等的研究工作有关。本书也是国家重大新药创制项目化学新药质量标准研究与评价技术平台课题的结晶。在课题的实施中，薛晶副研究员卓有成效地组织协调工作，使得课题得以顺利完成。本书还得到深圳市科技技术创新计划“基于注射用五水头孢唑林钠关键生产参数过程控制的技术研究”项目（20130411101600）的资助。 　　由于科学技术的飞速发展，加之时间仓促，水平有限，书中的错误和不妥之处在所难免，敬请专家和广大读者批评指正。相信伴随着时间的推进，将有更多、更新的工作充实丰富本书已经涉及和尚未涉及的内容，书中的许多概念将会得到丰富与发展。 　　胡昌勤 　　2015年4月